Les os sont légers et la colonne vertébrale, extrêmement flexible, lui permet de projeter ses membres postérieurs très loin et, ainsi, de courir très vite. Sa queue est relativement longue et lui sert de balancier pour s'équilibrer pendant sa course. Les griffes du guépard ne sont pas rétractiles, contrairement à celles des autres félins (Acinonyx signifie « ne bouge pas ses griffes » en grec).

Il a une petite tête et un museau court, des yeux placés haut et bien déterminés, soulignés par une ligne noire ressemblant à une larme qui court de la naissance de chaque œil jusqu'à la bouche. Ces traînées améliorent sa vision en minimisant les reflets de la lumière du soleil. Les oreilles sont petites et rondes. Comparativement aux autres grands félins, les dents sont petites, peut-être à cause des larges fosses nasales, assurant une bonne oxygénation pendant la course.
Les poumons développés favorisent les échanges gazeux.